La basílica es la obra de varios siglos. Comenzó por ser un monumento conmemorativo, en el lugar donde San Pedro fue martirizado y enterrado, no lejos del circo de Nerón. A partir de 324 el emperador Constantino hizo construir una basílica. En el siglo XV la basílica paleocristiana amenazaba con derrumbarse por lo que los Papas deciden demolerla. La construcción del edifico actual se inicia el 18 de abril de 1506, durante el pontificado de Julio II, siendo terminada y consagrada en 1626, durante el pontificado de Urbano VIII. (De hecho, en la fachada se puede ver en letras enormes el nombre de Paulo V, el Papa bajo cuyo pontificado se culminó la basílica; este Papa perteneció a la familia Borghese). Numerosos arquitectos y artistas participaron de esta obra: Bramante, Rafael, Sangallo, Miguel Ángel y Maderno. Gian Lorenzo Bernini proyectó la plaza y su columnata.
El proyecto inicial fue encargado a Bramante, que diseñó un edificio con planta de cruz griega inscrita en un cuadrado y cubierta por cinco cúpulas (un claro ejemplo de planta centralizada, típica del renacimiento y su interés por la geometría); la central en el crucero y las restantes en los ángulos. Pero a su muerte solo se había edificado poco más que los cuatro grandes pilares que debían sostener a la gran cúpula central. El encargado de proseguir la construcción fue Rafael, quien modificó la idea inicial de Bramante proyectando una planta de cruz latina en lugar de griega, pero su intervención real fue aún más reducida que la de su predecesor. Le sucedió Sangallo, con una también escueta intervenciónPosteriormente la responsabilidad del diseño recayó sobre Miguel Ángel, que retomó la idea de Bramante de planta en cruz griega. La gran cúpula se encuentra justo sobre el altar mayor y la tumba del Apóstol Pedro. Concebida por Miguel Ángel, fue terminada 24 años después de su muerte según el diseño definitivo de Fontana y Della Porta. Los mosaicos del interior son de Giuseppe Cesari. Representan las distintas jerarquías de santos en la gloria celestial, estando representado Dios Padre en la linterna central. Tiene un diámetro de 42,5 metros y una altura de 132 metros, y se inspira en la cúpula de la catedral de Florencia, del quattrocento.
La inscripción que se ve como un cinto en la base de la cúpula, cuyas letras miden 2 metros de altura, dice:
TV ES PETRVS ET SVPER HANC PETRAM ÆDIFICABO ECCLESIAM MEAM ET TIBI DABO CLAVES REGNI CÆLORVM
La configuración actual de la basílica en cruz latina fue obra de Carlo Maderno, que durante el pontificado de Pablo V añadió tres crujías nuevas y proyectó la fachada.
El último arquitecto en intervenir en su construcción fue Gian Lorenzo Bernini, que acometió la tarea de añadir dos torres laterales a la fachada. Iniciados los trabajos de construcción, la inestabilidad del subsuelo obligó a dejarlas inacabadas, quedando como meras extensiones de la fachada. También proyectó la inmensa plaza ovalada de San Pedro y las columnatas perimetrales. Encima de ellas y por todo el perímetro de la plaza se aprecian numerosas estatuas de santos y santas de todas las épocas y lugares. Encima de la fachada de la basílica están las estatuas de los 12 Apóstoles, San Juan Bautista y, en el centro, Cristo.
Bernini también hizo el espectacular baldaquino de bronce macizo sobre el altar mayor de la basílica. El bronce utilizado en la construcción del baldaquino fue extraido de los casetones de la cúpula del Panteón Agripa de Roma. Este baldaquino está decorado con abejas, símbolo heráldico de la familia Barberini, a la cual pertenecía el Papa Urbano VIII, bajo cuyo pontificado se completó.
En la nave central se reunió el concilio Vaticano II de 1962 a 1965.
La mayoría de los Papas están enterrados en esta basílica.
La estatua de bronce de San Pedro que se encuentra en la parte derecha de la nave central de la Basílica fue probablemente hecha por Arnolfo di Cambio con motivo del año santo de 1300. (aunque otros sostienen que es del siglo IV o V). Los peregrinos besan su pie derecho como señal de adhesión y fidelidad al Papa. Muestra de ello es lo desgastado que se encuentra el pie tras siglos de llevarse a cabo esto. En la fiesta de San Pedro y San Pablo (29 de junio) se la viste con ricos ornamentos.
El altar mayor se le llama también "altar de la confesión" por estar encima del lugar conocido como "Confesión de San Pedro", lugar donde está enterrado el Apóstol. Se llama así porque según la tradición, en ese lugar fue martirizado, "confesando" de esa manera su fe.
En el fondo de la basílica (el ábside) hay un monumento que representa un enorme trono de bronce, conocido como "la Cátedra de Pedro", símbolo de la potestad del Papa. En realidad, es un relicario que contiene restos de una silla de madera y marfil que, según la tradición, la usaba el mismo San Pedro. Según otros, parece más bien que se trataba del asiento que ocupaba el emperador Constantino en la primitiva basílica. Encima del trono hay dos ángeles de bronce sosteniendo las llaves y la tiara, símbolos de la autoridad papal. Tras él se abre el llamativo ventanal que representa al Espíritu Santo como paloma, rodeado de una vorágine de ángeles y santos. Al pie de este monumento hay un altar usado por el Papa para ciertas ceremonias, llamado precisamente "altar de la Cátedra".
La Cátedra de Pedro e el Gloria, de Bernini.
En los cuatro enormes pilares que sostienen la cúpula hay cuatro grandes nichos con estatuas de santos, con un balcón encima de cada uno, en los cuales, tras sendas rejas, hay relicarios con diversas reliquias: encima de la estatua de San Longinos (el soldado romano que atravesó con su lanza el costado de Cristo, posteriormente convertido al cristianismo) se encuentra la reliquia de la misma Lanza Santa; encima de la estatua de la emperatriz Santa Elena (la madre de Constantino, quien trajo de Tierra Santa las reliquias de la Pasión), se encuentra un gran trozo de la Cruz; encima de la estatua de Santa Verónica (la mujer que según la tradición le secó el rostro a Jesús durante el Via Crucis) se conserva esta misma tela con el rostro de Cristo impreso (lo cual dio origen a la devoción al Divino Rostro); finalmente, encima de la estatua del apóstol San Andrés, hermano de Pedro, se conservaba el craneo de este apóstol, pero Paulo VI lo regaló a los ortodoxos (quienes veneran especialmente a este santo) como signo de buena voluntad. En lo alto de cada pilar hay también cuatro enormes medallones de mosaico que representan a los cuatro evangelistas con su respectivo animal simbólico.
En la fachada se abren cinco puertas, aunque una de ellas (la Puerta Santa) permanece cerrada, incluso tapada con cemento por su lado interior. Esta puerta sólo se abre cada 25 años para los años santos (años jubilares). La abre solemnemente el Papa al inicio de ese año, permaneciendo abierta para que los fieles puedan acceder a la basílica y ganar la Indulgencia jubilar (las otras tres basílicas papales de Roma también tienen puertas santas). Al final de dicho año, el Papa la clausura.
En el centro de la fachada vemos el balcón central, llamado "balcón de las bendiciones" porque desde aquí el Papa imparte la bendición Urbi et Orbi (a Roma y al mundo) tras ser elegido y en 2 ocasiones cada año: el día de Pascua de Resurrección y el día de Navidad. Tras este balcón se encuentra un enorme salón, usado por el Papa para algunas audiencias y otros actos, llamado "aula de las bendiciones".
Es posible la visita a la cúpula, desde donde se observan unas maravillosas vistas de la plaza de San Pedro, la Ciudad del Vaticano y la ciudad de Roma, pero se debe vestir con recato siendo prohibida la entrada a personas con tirantes y pantalones cortos (tanto hombres como mujeres).
Se trata del mayor templo de la cristiandad de toda la historia.